Substitutiereacties van Alcoholen
Alcoholen kunnen van zichzelf geen nucleofiele substitutiereacties ondergaan, hiervoor is de leaving group (HO-) te basisch. De OH-groep zal dus eerst omgezet moeten worden naar een groep die makkelijker van het molecuul verdreven kan worden. Dit kan (1) door de OH-groep te protoneren en daarna onder invloed van warmte te vervangen door een zwak basisch nucleofiel, (2) door gebruik te maken van (onder andere) fosforhaliden of (3) door het alcohol om te zetten naar een sulfonaatester. Alle drie methoden zullen hier besproken worden.
Protoneren van de OH-groep
De OH-groep van een alcohol kan geprotoneerd worden door een zuur. Een geprotoneerde OH-group kan verdreven worden van het molecule door een zwak basisch nucleofiel onder invloed van warmte. Hierbij wordt een watermolecuul de leaving group, zoals in onderstaande reactie. In deze reactie wordt ethanol eerst geprotoneerd door waterstof bromide, waarna het bromide ion vrijkomt om de OH-group te verdringen.
Merk op dat wanneer een te sterke base gebruikt wordt dat dan deze base geprotoneerd zal worden in plaats van het alochol (en zal dan geen goed nucleofiel meer zijn). Bovendien zal een sterke base eerder de neiging hebben het alcohol te dehydrateren (zie verder). Het gevormde alkylhalide kan in verdere reacties gebruikt worden.
Alcoholen kunnen zowel SN1 als SN2 reacties ondergaan. Omdat primaire carbokationen te instabiel zijn en de SN1 reacties van alcoholen via een carbokation intermediair verlopen, kunnen primaire alcoholen alleen SN2 reacties ondergaan. Secundaire en tertiaire alcoholen ondergaan wel SN1 reacties. Pas dus op dat hier een hydride shift kan optreden. In de onderstaande reactie, tussen 3-methylbutan-2-ol en waterstof bromide, is het hoofdproduct 2-bromo-2-methylbutaan en wordt er relatief weinig 2-bromo-3-methylbutaan gevormd omwille van de grotere stabiliteit van tertiaire carbokationen.
Fosforhaliden
Alhoewel het mogelijk is om een alcohol om te zetten naar een alkylhalide door middel van een waterstofhalide, is het efficiënter om dit te doen door het alcohol te laten reageren met een fosforhalide of met thionylchloride. Deze reacties hebben een hoger rendement en bovendien worden herschikkingen door carbokationen vermeden.
3 CH3CH2OH + PBr3 → 3 CH3CH2Br + H3PO3
Deze reactie verloopt initieel via een SN2-reactie, waarbij de OH-groep van het alchol het fosforatoom aanvalt. Hierbij komt een bromide-ion vrij. Aanwezigheid van een base zoals pyridine is vereist, zodat het proton van het alcohol opgevangen kan worden. Het vrijgekomen bromide-ion kan daarna de ontstane bromofosfiet-groep verdringen om het alkylhalide te vormen. Het rendement van deze reacties bij tertiaire alcoholen is laag, omdat door sterische hinder het halide beperkt wordt in zijn mogelijkheden om het alcohol aan te vallen.
Een vergelijkbare reactie treed op met PCl5 of thionylchloride. Let wel op dat de reactie met PCl5 zeer explosief verloopt en dat het gevormde POCl3 verder reageert met het alcohol. De bijproducten van de reactie met thionylchloride zijn allemaal gassen en verlaten dus automatisch het reactiemengsel.
Sulfonaatesters
Een derde manier om alcoholen geschikt te maken voor verdere reactie is door gebruik te maken van een sulfonylchloride. Het zuurstofatoom van het alcohol valt het zwavelatoom van het sulfonylchloride aan in een SN2-reactie waarbij het chloride verdreven wordt. Ook is bij deze reactie aanwezigheid van een base vereist om het proton op de OH-groep tijdelijk op te vangen. Het meest gebruikte sulfonylchloride is para-tolueensulfonylchloride (soms afgekort als TsCl, oftewel tosylaat chloride).
Het gevormde sulfonaatester is zeer geschikt voor reactie met een nucleofiel, de leaving group is namelijk zeer zwak basisch en kan gemakkelijk verdrongen worden (100 keer makkelijker dan bijvoorbeeld chloride, vanwege stabilisatie door resonantie). Als voor deze reactie een tertiair alcohol gebruikt wordt, dan is verdere reactie onmogelijk vanwege sterische hinder.
Oefenen